(Nicol & Morton, Scientific Reports, 2020) Doser af lægemidlet ketamin administreret til får under forskning i Huntingtons sygdom har afsløret ny indsigt i, hvordan bedøvelsen virker på hjernen for at skabe dens smertestillende og dissociative virkninger.
Mest slående, da dyrene fik høje doser på et tidspunkt af forsøget, elektroencefalografi (EEG) aflæsninger af deres kortikale aktivitet så ud til at vise, at hjerneaktivitet slukkede fuldstændigt på et øjeblik.
Denne fuldstændige ophør af kortikal EEG-aktivitet - et fænomen, som holdet siger, aldrig tidligere er blevet beskrevet - varede i op til flere minutter hos testpersonerne, før deres hjerneaktivitet atter blev vækket.
'Dette var ikke kun nedsat hjerneaktivitet. Efter den høje dosis ketamin stoppede disse fårs hjerner fuldstændigt. Det har vi aldrig set før' siger neurobiolog Jenny Morton fra University of Cambridge.
'Få minutter senere fungerede deres hjerner normalt igen - det var som om, de lige var blevet slukket og tændt.'
EEG-huller synlige i fårehjernespektrogrammer. (Nicol & Morton, Scientific Reports, 2020)
Resultaterne understreger, hvor meget vi endnu mangler at lære om virkningerne af ketamin på hjerneaktivitet. Det neuroaktive stof var første gang syntetiseret i 1960'erne , og er blevet brugt i årtierne siden som smertestillende medicin og beroligende middel til både mennesker og dyr.
I de senere år har ketamin også vist sig lovende i behandlingen af en række andre tilstande, herunderdepression, Post traumatisk stress syndrom , ogmigræne.
Mere notorisk har stoffet i høje doser længe været populært som et rekreativt stof, der fremkalder en stærk dissociativ og nogle gange katatonisk tilstand, ofte kaldet ' K-hul ' – en 'glemselstilstand sammenlignet med en nærdødsoplevelse', som Morton og forskerkollegaen Alister Nicol skrive i deres nye undersøgelse .
'Subjektive effekter omfatter perceptuelle forvrængninger, fornemmelser af svævende, livlige drømme eller illusioner, forvrængning af fornemmelse af tid og rum og ændringer i humørtilstand og kropsbevidsthed,' forklarer forskere .
'Ved en tilstrækkelig høj dosis bliver både bevidstheden om sig selv og omgivelserne og interaktioner med andre dybt svækket.'
Mens det primære formål med holdets større forskningsprojekt er at undersøge, hvordan terapeutiske lægemidler virker på hjernen i en fåremodel afHuntingtons sygdom, de fund, der er rapporteret her, stammer fra eksperimenter med kun brug af sunde får – omend dyr med EEG-enheder kirurgisk implanteret på deres kranier med det formål at registrere hjernens elektriske aktivitet.
'Vores formål var egentlig ikke at se på virkningerne af ketamin, men at bruge det som et værktøj til at undersøge hjerneaktiviteten hos får med og uden genet for Huntingtons sygdom,' siger Morton . 'Men vores overraskende resultater kunne hjælpe med at forklare, hvordan ketamin virker.'
I undersøgelsen, som varede et antal måneder, fik fårene forskellige niveauer af ketamindoser, der spænder fra meget lave (3 milligram pr. kg legemsvægt) op til den højeste dosis på 24 mg/kg (som er ved den høje ende af anæstesiområdet og den lave ende af, når stoffet bruges til rekreative formål).
Uanset dosis fulgte fårenes aflæsninger generelt tre forskellige sekventielle aktivitetsfaser: en periode med sedation fra bedøvelsen, efterfulgt af en periode med dissociativ bevidsthed uden frivillig bevægelse, efterfulgt af en periode med stort set fuld årvågenhed, dog stadig ingen frivillig bevægelse.
I den anden fase, da dyrene kom ud af sedation, identificerede forskerne en vekslende oscillerende tilstand i hjerneaflæsningerne, hvor outputtet fra hele cortex skiftede mellem udbrud af lav- og højfrekvente svingninger.
'Selvom den subjektive oplevelse af får ikke kan bestemmes,' skriver forfatterne, 'er den kliniske og psykiske profil af ketaminadministration meget godt beskrevet hos mennesker, og timingen gør det sandsynligt, at denne 'oscillation af svingninger' ligger til grund for den dissociative tilstand forårsaget af ketamin.'
Det er ikke alt. Ved de højeste doser givet (24 mg/kg) observerede forskerne en endnu mere bemærkelsesværdig respons, hvor EEG-aktiviteten ophørte fuldstændigt hos fem af de seks testede får – et fænomen, som forskerne kaldte 'EEG-hullet', der opstod to minutter efter lægemidlet blev leveret.
'Så vidt vi ved, er dette den første rapport om en sådan effekt,' forklarer teamet. 'Det virker sandsynligt, at det totale ophør af kortikal aktivitet understøtter fænomenet kendt som 'K-hullet'.'
Som Morton forklarede til Inverse EEG-hullet betyder ikke nødvendigvis, at al hjerneaktivitet var stoppet. Hvis det er tilfældet, kan dyrene være holdt op med at trække vejret. I stedet afspejler den styrtdykkede EEG-aflæsning blot et meget mærkeligt ophør af den sædvanlige elektriske aktivitet, vi kan registrere i hjernen under normale omstændigheder.
'Aktiviteten i cortex hos nogle af fårene stopper helt i kort tid,' fortalte Morton Omvendt . 'Men hjernen er ikke død eller beskadiget.'
Inden for få minutter løftede EEG-hullet sig, og fårene udviste hjerneaktivitet, der ellers var i overensstemmelse med de faser af lægemidlet, der ses ved lavere doser.
Selvom vi stadig ikke ved, hvordan ketamin udøver disse usædvanlige virkninger på hjernen, siger forskerne, at udforskning af lægemidlets fysiologiske mekanismer kan hjælpe os med at lære mere om, hvordan hjernen fungerer som helhed - hvilket er særligt vigtigt i forbindelse med hjernesygdomme, såsom skizofreni .
'Forståelse af, hvordan forskellige hjerneregioner engagerer og kobler fra, er nøglen til at forstå funktionen af neurale netværk,' skriver forfatterne .
'Ketamin-fremkaldte ændringer i EEG giver et interessant værktøj til at studere sådanne netværk, ikke kun i den normale hjerne, men også i neurologiske sygdomme, hvor kognitive og psykiatriske lidelser er fremtrædende.'
Resultaterne er rapporteret i Videnskabelige rapporter .