Et par kromosomer. . (Steven Puetzer/The Image Bank/Getty Images) Fejl i det menneskelige genom er en del af livet. Efterhånden som vi ældes og DNA replikerer, kryber der små fejl ind i vores gener – et malplaceret bogstav her eller en fejlagtig gentagelse der – som kan akkumuleres over tid for at skabe en 'mosaik' af celler med unikke koder i hele kroppen. Nogle celler kan endda ende med at miste hele kromosomer.
Et eksempel på dette er en tilstand, hvor hvide blodlegemer mangler deres Y-kromosom. Kaldes mLOY (for mosaiktab af Y-kromosom), er det mere almindeligt, end du måske tror, og det forekommer hos omkring 40 procent af mænd over 70 år.
Selvom Y-kromosomet længe har været betragtet som enkrympergenetisk ødemark fuld af uundværlige bidder af DNA, manglende et Y-kromosom kan have alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser.
I epidemiologiske undersøgelser er mLOY blevet forbundet med kortere levetid og større risiko aldersrelaterede sygdomme, såsom kræft og Alzheimers sygdom. Nu kan tilstanden også være forbundet med nedsat hjertefunktion, ifølge en ny undersøgelse, der efterligner den menneskelige tilstand hos mus.
I et stykke tid har det været uklart, hvordan tab af Y-kromosomet fra blodceller fører til organskader og sygdom i andre dele af kroppen og øger risikoen for aldersrelaterede sygdomme, især hjerte-kar-sygdomme og slagtilfælde.
Holdet af forskere ledet af cardiovaskulær forsker Soichi Sanoaf Osaka Metropolitan University Graduate School of Medicine i Japan, undersøgte disse spørgsmål lidt dybere og har vist, hvordan mLOY udløser vævsskade, der fører til hjertesvigt hos mus og er forbundet med hjerte-kar-sygdomme.
I undersøgelsen brugte forskerne det berømte genredigeringsværktøj CRISPR til at konstruere mus uden Y-kromosomer i deres hvide blodlegemer for at efterligne den menneskelige mLOY-tilstand.
De CRISPR-ed mus levede kortere end upåvirkede mus og havde øget ardannelse i hjertet, en tilstand kendt som hjerte fibrose der stivner hjertevæv og er forbundet med hjertesvigt.
'Vi ser, at mLOY [i mus] forårsager fibrosen, som fører til et fald i hjertefunktionen,' siger genetiker og seniorforfatter Lars Forsberg fra Uppsala Universitet.
For at teste disse resultater mod epidemiologiske data analyserede forskerne derefter data fra UK Biobank , en årtier lang undersøgelse, der har fanget genetiske og sundhedsmæssige oplysninger om omkring en halv million typisk aldrende voksne.
De fandt, at mænd med mLOY i blodet ved starten af undersøgelsen havde en øget risiko for at dø af hjertesvigt og andre typer hjerte-kar-sygdomme i løbet af de i gennemsnit 11 år med opfølgning.
'Denne observation er i tråd med resultaterne fra musemodellen og antyder, at mLOY har en direkte fysiologisk effekt også hos mennesker,' siger Forsberg.
Selvfølgelig er der behov for langt mere forskning, før vi kan kortlægge de direkte konsekvenser af mLOY hos mennesker. Og husk på, at tab af Y-kromosomet næppe vil være den eneste årsag til aldersrelaterede sygdomme, som er forbundet med en overflod af cellulære processer, der er gået skævt, og et væld af genetiske ændringer, der er akkumuleret over tid.
Som University of Cambridge biolog John Perry fortalte Atlanterhavet i 2019, efter at have publiceret arbejde, der viser, hvorfor nogle er mere tilbøjelige til mLOY end andre, 'Y-kromosomtab er en manifestation af bredere genom-ustabilitet.' Ustabilitet som er karakteristisk for Kræft og signalerer, at DNA har akkumuleret fejl hurtigere, end celler kan rette dem.
Kronisk betændelse er en anden mistænkt synder, der ligger til grund for mange ældningssygdomme, herunder kræft ogAlzheimers. Så, som Forsberg og kolleger bemærker, er der mere arbejde at gøre for at løse det komplekse samspil mellem inflammation og fibrose og mLOY's rolle i begge.
For at vende tilbage til musemodellerne for en sidste hurra, identificerede Forsberg og kolleger også en mulig behandling for at lindre virkningerne af mLOY. Blokering af en signalvej, der blev aktiveret i musene med Y-kromosom-mangelfulde immunceller, bemærkede forskerne, at de efterfølgende fibrotiske ændringer delvist var vendt.
'Forbindelsen mellem mLOY og fibrose er meget interessant, især i betragtning af de nye behandlingsstrategier for hjertesvigt, lungefibrose og visse kræftformer, der har til formål at modvirke starten af fibrose,' siger Forsberg.
Selvom en potentiel terapi for at modvirke tab af Y-kromosomet i blodceller stadig er længe ventet, 'Mænd med mLOY kunne være en patientgruppe, der reagerer særligt godt på en sådan behandling,' Forsberg tilføjet .
Men at vide, hvad vi gør nu, ville stoppe med at ryge også være et klogt træk, set som forskningviser også, at mænd, der ryger, er mere end tre gange så sandsynligt som ikke-rygere at vise tab af Y-kromosomet i deres blodceller.
Undersøgelsen blev offentliggjort i Videnskab .